ANALGETIKA

Analgetik adalah senyawa yang pada dosis terapi meringankan atau menekan rasa nyeri tanpa memiliki kerja anestesi umum. Nyeri adalah suatu gejala yang berfungsi untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan pada tubuh, seperti peradangan, infeksi bakteri, dan kejang otot. Adanya rangsangan mekanis atau kimiawi dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan dan akibatnya melepaskan zat-zat tertentu yang disebut mediator-mediator nyeri.

Berdasarkan mekanisme kerjapada tingkat molekul :

1. Analgetika narkotik

2. Analgetika non narkotik (analgetikantipiretik)

Analgetika narkotik

• Adalah senyawa yg dpt menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk

mengurangi rasa sakit yang cukup atau berat,seperti : rasa sakit akibat kanker, serangan jantung akut, pasca operasi dan kolik usus atau ginjal.

• Sering digunakan untuk pramedikasi anestesi bersama dengan atropin, untuk mengontrol sekresi analgetik narkotik

• Aktivitasnya > analgetik-antipiretik

• Euphoria sehingga disalahgunakan (drugabuse)

• Ketergantungan fisik & mental atau kecanduan, efek ini terjadi secara cepat

• Over dose menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan

Mekanisme kerja

• Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord

• Rangsangan reseptor menimbulkan efekeuphoria dan perasaan mengantuk

Menurut Beckett dan Casy

• Reseptor turunan morfin punya 3 sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :

1. Struktur bidang datar, mengikat cincin aromatik obat dengan ikatan van der Waals

2. Tempat anionik, mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat

3. Lubang dengan orientasi sesuai untuk menampung bagian CH2 dari proyeksi cincin piperidin, yangterletak didepan cincin aromatik & pusat dasar.

Berdasarkan struktur kimia analgetiknarkotik dibagi 4 kelompok:

1. Turunan morfin

2. Turunan fenil piperidin (meperidin)

3. Turunan difenilpropilamin (metadon)

4. Turunan lain

1. Turunan morfin

• Morfin didapat dari opium, getah kering tanaman Papaver somniferum

• Opium mengandung ± 25 alkaloida, diantaranya : morfin, noskapin, papaverin, tebain,narcein

• Euforia sehingga disalahgunakan (drug abuse)

• Efek kecanduan terjadi dengan cepat

Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin:

• Eterifikasi dan esterifikasi gugus OH fenol akanmenurunkan aktivitas analgesik,menaikkanaktivitas antibatuk dan meningkatkan efekkejang.

• Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau pergantiangugus hidroksil alkohol dengan halogen atauhidrogen dapat meningkatkan aktivitasanalgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapijuga meningkatkan toksisitas

• Pengubahan gugus OH alkohol dari posisi 6ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesiksecara drastis.

• Pengubahan konfigurasi OH pada C6 dapatmeningkatkan aktivitas analgesik.

• Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapatmenghasilkan efek yang sama atau lebihtinggi dibanding morfin

• Substitusi pada cincin aromatik akanmengurangi aktivitas analgesik.

• Pemecahan jembatan eter antara C4 danC5 akan menurunkan aktivitas.

• Pembukaan cincin piperidin menyebabkanpenurunan aktivitas.

•  Demetilasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapatmenurunkan aktivitas

•  Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif.

• Asetilasi kedua gugus hidroksil morfinmenghasilkan heroin (diasetilmorfin).

• Efek analgesik dan euforianya lbh tinggi dibandingmorfin.

• Kecenderungan kecanduan heroin terjadi lbhcepat dan efek samping jauh > dibanding morfin.

• Heroin sering disalahgunakan, sehinggadigolongkan sebagai obat terlarang.

2. Turunan Meperidin

• Meski strukur tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkankemiripan karenapusat atom C kuarterner, rantai etilen, gugusN tersier dan cincin aromatik

• sehingga dapat berinteraksi dengan reseptorAnalgesikMeperidin (Pethidin = Dolantin)

• Efek analgesik antara morfin dan kodein

• Digunakan mengurangi sakit pada obstetri

• Untuk pramedikasi pada anestesi

• Digunakan sebagai pengganti morfin untuk pengobatan penderita kecanduan turunan morfin karena mempunyai efek analgesik seperti morfin tetapikecenderungan kecanduan lebihrendah

• Penyerapan dalam saluran cerna cukup baik

• 40-50% diikat oleh protein plasma

• Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1-2 jam

• Waktu paro plasma 5 jam

• Dosis oral, i.m dan s.c.: 50-100mg, dapat diulang setiap 3 -4 jam

3. Turunan Metadon

• Bersifat optis aktif, biasa dalam garam HCl

• Meski tidak mempunyai cincin piperidin, seperti padamorfin atau meperidin, tetapi

• Turunan metadon dpt mbtk cincin bila dlmlarutan atau cairan tubuh, disebabkan adadayatarik menarik dipol-dipol antara basaN dgn ggs karboksil

Metadon

• Efek analgesik 2x morfin, 10x meperidin, sebagai garam HCl

• Sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan penderita kecanduanmorfin

• Efek analgesik seperti morfin, efek kecanduan < morfin

• Penggunaan metadon dikontrol dengan ketat, karena toksisitasnya 3-10 x >morfin

• Diserap saluran cerna cukup baik,90% diikat protein plasma

• Kadar tertinggi dicapai 4jam, Waktu paro 15 jam

• Dosis analgesik i.m.: 2,5-10mg; untuk menekan sindrom obstinence :15-40mg & secara bertahap dikurangi

Analgetika non narkotik

• Sering disebut analgetik-antipiretika atau Non SteroidalAnti Inflammatory Drugs (NSAID)

• Bekerja pada perifer & sentral SSP

• Untuk mengurangi rasa sakit ringan sampai moderat,menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yangtinggi & sebagai antiradang pada pengobatan rematik

• Untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankangejala penyakit, tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit

• Mengadakan potensiasi dengan obat penekan ssp

• Efektif mengurangi radang, tetapi tidak dapat mencegah kerusakan jaringan pada penderita artritis

Mekanisme kerja analgesik

• Menghambat secara langsung & selektif enzim-enzim padassp yang mengkatalisis biosintesis prostaglandin,spt :siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasireseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasasakit, seperti bradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hidrogen dankaliumyang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atauKimiawi

Berdasarkan struktur kimia, analgetik nonnarkotik dibagi 7 kelompok :

I. Turunan Asam Salisilat

II. Turunan Anilin & para Aminofenol

III. Turunan 5-Pirazolon & Pirazolidindion

IV. Turunan Asam N-Arilantranilat

V. Turunan Asam Arilasetat & Heteroarilasetat

VI. Turunan Oksikam

VII. Turunan Lain-lain

I. Turunan Asam Salisilat

• As salisilat mempunyai aktivitas Analgesik-antipiretik &antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalutoksik

• Yang banyak digunakan sebagai analgetik-antipiretikadalah senyawa turunannya

• Untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri kepala, sakitotot, sakit yang berhubungan dengan rematik

• Kurang efektif untuk mengurangi sakit gigi, sakit waktumenstruasi, sakit karena kanker

modifikai struktur derivat asam salisilatmelalui 4 jalan :

1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam,ester atau amida. Derivat tipe ini mempunyai efekantipiretik rendah & lebih banyak untuk penggunaan lokalsebagai counterirritant & obat gosok karena diserap dengan baik melalui kulit. Contoh :metil salisilat, asetaminosalol, natriumsalisilat, kolin salisilat, magnesiumsalisilat & salisilamid

2. Substitusi pd ggs hidroksil. Contoh : asamasetil salisilat (aspirin) & salsalat

3. Modifikasi pada gugus karboksil & hidroksil.Berdasarkan pada prinsip salol, pada in vivo senyawa dihidrolisis menjadi aspirin. Contoh : aluminium aspirin & karbetil salisilat

4. Memasukkan gugus OH atau gugus lain pada cincinaromatik atau mengubah gugus-gugus fungsional. Contoh : flufenisal, diflunisal& meseklazon

Hubungan struktur-aktivitasturunan asam salisilat

1. Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat.Gugus karboksilat penting untuk aktivitas & letak gugus hidroksil harus berdekatan

2. Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar

3. Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas

4. Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masakerja obat menjadi lebih panjang

5.Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5dapat mengurangi aktivitas

6.Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat mengurangi aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat & menghilangkan efek samping : iritasi saluran cerna & penurunan waktu pembekuan darah

7.Efek iritasi lambung dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilatadalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung & tidak berasa

II. Turunan Anilin dan p-Aminofenol

• Seperti : asetaminofen, asetanilid & fenasetin mempunyaiaktivitas analgesik-antipiretik sebanding denganaspirin, tetapi tidak mempunyai efek antiradang & antirematik

• Untuk mengurangi rasa nyeri kepala & pada otot atausendi & obat penurun panas yang cukup baik

• Efek samping : methemoglobin & hepatotoksik

Hubungan struktur-aktivitas

1. Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi, tetapi toksisitasnyajuga besar karena menimbulkanmethemoglobin, bentukhemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawaoksigen

2. Substitusi pada gugus amino mengurangi kebasaan & dapat mengurangi aktivitas. Dantoksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat mengurangitoksisitasnya. Pada dosis terapi relatif aman, tetapi pada dosis> terbentukmethemoglobin & mempengaruhi jantung.Homolog lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam airsangatrendah sehingga efek analgesik & antipiretik juga rendah

3.Turunan aromatik dari asetanilid, benzanilid,sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa cairan tubuhke reseptor sehingga tidak menimbulkan efekanalgesik; sedangkan salisianilid walau tidak punyaefek analgesik, tetapi dapat digunakan sebagaiantijamur

4.Para-aminofenol : produk metabolik darianilin, toksisitas < anilin,tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagaiobat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untukmengurangi toksisitasnya

6.Eterifikasi gugus hidroksi dari penguaranganaminofenoldengan gugus metil (anisidin) & etil (fenetidin) mengurangianalgesik, tetapi karena mengandung gugus amino bebasmaka pembentukan methemoglobin berkurang.

7.Pemasukan gugus bersifat polar, gugus karboksilat &sulfonat ke inti benzen akan menghilangkanaktivitas analgesik

8.Etil eter dari asetaminofen (fenasetin) mempunyaiaktivitas analgesik cukup tinggi

9.Ester salisilat dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas & mengurangi aktivitas analgesik

III. Turunan 5-pirazolon & 5-pirazolidindion

Turunan 5-pirazolon

• Antipirin, amidopirin, metampiron mempunyai aktivanal antipiretik & antirematik = aspirin

•  rasa sakit nyeri kepala, nyeri spasma usus, ginjal, saluran empedu & urin, neuralgia, migrain,  nyeri gigi, nyeri rematik

• Efek samping : agranulositosis pada beberapa kasus dapat berakibat fatal

• Substitusi atom H pada C4 dengan gugus metil menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak dapat  membentuk gugus enol

• Penggantian 1 atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil & halogen pada cincin benzen & pengantian gugus n-butil dengan ggs alil ataupropil tidak mempengaruhi aktivitas antiradang atau aktivitasnya tetap

• Penggantian cincin benzen dengan siklopenten atau siklopentan akan membuat senyawa menjadi tidak aktif

• Peningkatan keasaman akan menurunkan aktivitas antiradang & meningkatkan efekurikosurik

IV. Turunan asam Narilantranilat

• Analog nitrogen dari asam salisilat

• Antiradang pengobatan rematik

• Analgesik mengurangi rasa nyeri ringan & moderat

• Efek samping iritasi saluran cerna, mual, diare,nyeri abdominal, anemia, agranulositosis

& trombositopenia

Hubungan struktur & aktivitas

• Aktivitas lebih tinggi pada cincin benzen yang terikat atom N mempunyai substitusi  pada posisi 2,3& 6

• Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3 disubstitusi.

• Senyawa mempunyai aktivitas  lebih besar jika gugus pada N-aril berada di luar kepolaritas asam antranilat.

• Adanya substitusi o-metil pada asam mefenamat & o-klor pada asam meklofenamat mengurangi aktivitas analgesik

• Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus isosterik seperti O, S dan CH2 mengurangi aktivitas

V. Turunan asam arilasetat & heteroarilasetat

• Aktivitas.antiradang & analgesik tinggi, terutama digunakan sebagai antirematik

• ® efek samping pada saluran cerna cukup besar

Hubungan Struktur & Aktivitas Turunan Asam Arilasetat

• Mempunyai gugus karboksil atau ekivalenya seperti asam enolat, ashidroksamat, sulfonamida, tetrasol

• Adanya gugus metil pada rantai asetat dapat mengurangi aktivitas antiradang

• Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada atom C inti aromatik pada posisi meta atau para dari gugus asetat

• Turunan ester & amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisis mjdi bentuk asamnya. Demikian pula untuk turunan alkohol & aldehid, secara invivo dioksidasi menjadi gugus karboksil

Hubungan struktur aktivitas turunanasam heteroarilasetat

- Pada turunan heteroarilasetat, seperti indometasin (areumetin), gugus karboksil penting untuk aktivitas antiradang, penggantian dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas.

- Penggantian gugus C=O (X) dgn –CH2- akan menurunkan aktivitas.

- Adanya gugus para-halogen (R3), CF3 & SCH3dapat meningkatkan aktivitas

- Penggantian ggs metil (R2) dengan gugus aril menurunkan aktivitas

- Adanya gugus a-metil pada R1 menunjukkan aktivitas yang sama dengan senyawa induk

- Pemasukan a,a-dimetil akan mengurangi  aktivitas

VI. Turunan Oksikam

       Turunan ini pada umunya bersifat asam, mempunyai efek amtiradang, analgetik dan antipiretik. Contoh : Piroksisom, tenoksikam, dan isoksikam.

VII. Turunan Lain-lain

       Turunan ini menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, serta menyebabkan ketidaknormalan hematologis dan kadang-kadang bersifat hepatotoksik dan nefotoksik.

Contoh : Benzidamin HCl, Tinoridin, Asam Niflumat.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal Edisi Kedua. Airlangga University Press, Surabaya.

Sovia, E. dan E. R. Yuslianti. 2019. FarmakologiKedokteran Gigi Praktis. Deepublish,

Yogyakarta.

Pertanyaan:

1. Bagaimana perbedaan dari mekanisme kerja antara obat-obat yang hanya berfungsi sebagai analgetik dan obat-obat anestesi?

2. Apakah ada interaksi obat yang berdampak tidak baik bagi pengguna obat-obat analgetik? Bagaimana efek yang ditimbulkan dari interaksi obat tersebut ?

3. Bagaimana mekanisme terjadinya nyeri? Kemudian apakah rasa nyeri yang mbul pada setiap individu sama?